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台湾男子被割颈致死 凶手系澳大利亚16岁青少年


2019年01月18日 02:43

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1981年11月16日,中国队球员郎平(上左)在第三届世界杯女子排球赛对阵日本队的比赛中扣球。新华社发(黎启榕摄)

  新华社北京1月11日电(记者韦骅)1978年12月18日,北京,党的十一届三中全会召开,拉开了中国改革开放的时代大幕。而就在8天前的曼谷,郎平在亚运会比赛中完成了她在国家队的首秀。

  40年来,中国从一个贫穷落后的国家成为全球第二大经济体,郎平也从一名初出茅庐的运动员成长为功勋卓著的教练员、“女排精神”的开创者与传承者。

  进入国家队三年后,郎平与她的队友们在1981年女排世界杯中连战连捷,首夺世界冠军。之后的五年里,中国女排又两次赢得世锦赛冠军,卫冕世界杯成功,并将奥运会金牌收入囊中,创下史无前例的“五连冠”。女排姑娘们团结拼搏的身影,成为中华民族崛起的一个缩影。她们所缔造的“女排精神”,也早已超出体育范畴,成为激励国人发愤图强、锐意进取的重要力量源泉。

  2016年8月20日,中国队主教练郎平(左二)在2016年里约奥运会女子排球决赛战胜塞尔维亚队夺冠后与队员拥抱庆祝。新华社记者李尕摄

  “我觉得女排精神就是一种团队精神,特别是遇到困难、不顺的时候永不放弃,我觉得就是这种精神。哪怕我输给你,但是我也要把我的水平打出来,永远不放弃。”郎平说。

  如同40年前的中国渴望融入世界一样,退役之后的郎平进入北京师范大学英语系深造,并在1987年赴美国留学。之后的二十多年里,郎平先后执教过多支国外球队。“在世界不同的国家执教,对我也是一种积累和学习。”郎平说。

  从摩德纳到诺瓦拉,从新墨西哥州大学女子排球队到美国国家队,郎平执教的球队在变,可她的那份爱国情怀却从未改变。

  2018年10月19日,在日本横滨,中国队主教练郎平在2018年世界女子排球锦标赛半决赛中国队对阵意大利队的比赛中指导队员。新华社记者杜潇逸摄

  2012年伦敦奥运会后,中国女排陷入低谷。郎平执掌教鞭前,这支队伍被形容为“烫手山芋”。众多国内教练对国家队前景缺乏信心,选聘主帅的进程充满曲折。危难时刻,郎平挺身而出,“我来不是享受荣誉的,就是要和大家一起拼搏。”

  在郎平的带领下,中国女排重现生机和活力,接连夺得世界杯和奥运会冠军,进入又一个“黄金时代”。

  眼下中国正朝着民族复兴的宏伟目标大步迈进,而郎平手下这支冠军之师也在训练馆中挥汗如雨。郎平曾撰文写道:“从中国女排第一次拿到世界冠军,我们就一直在说走下领奖台,一切从零开始,女排的冠军之路,和我们为之拼搏奋斗的事业永远在路上,我们每个人站在这个位置上都会为国家荣誉而战,都要有责任感和使命感,继续传承女排精神。”

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很久之前,奇点糕读到过这样一句话:生命的价值不是由长度定义,而是由宽度和深度来衡量的,所以拓宽这两种维度也同样重要。其实这种定义标准适用的范围,还有生命之外的许多东西。

比如和生命息息相关的医学里,今年刚刚诺奖荣耀加身的免疫治疗,就是在以让人目不暇接的速度,飞快发展着自己的宽度和深度——一种种不断增加的适应症自然是宽度,而从治疗晚期患者到更早期更多样的用法,就是深度了。

诺奖该发给谁这事儿吧,奇点糕就不多嘴了……

这种深度挖掘的体现之一,就是对早期癌症患者进行的新辅助治疗探索。

“早期”,跟着的往往是“能做手术”这几个字,相信不少患者听到都会长舒一口气,比如在非小细胞肺癌中,早期通常是指临床分期I期、II期以及部分III期的患者,手术是他们最佳的治疗选择,但这些“幸运儿”只占全部患者的20-25%,并且50%的患者在手术后,仍然会出现复发甚至转移[1]。

怎么解决这样的困境呢?医学界先后提出了两种套路,一种是在手术后进行的放化疗,也就是辅助治疗;而另外一种,则是把放化疗的时间挪到手术前,就是即将谈到的新辅助治疗了。

从理论上来说,新辅助治疗可能给患者带来的获益和优势包括:

1、在手术前缩小肿瘤,降低手术难度,甚至给原本无法手术的患者手术的机会

2、提前清除掉那些肉眼不可见,但已经存在的微小转移灶,降低复发风险

3、手术前肿瘤部位的血供保持比较完整,治疗药物可以更有效的到达肿瘤处

4、患者在手术前的身体状态相对较好,能更好地耐受放化疗[2]

辅助也好,新辅助也好,都只能将早期肺癌患者的5年生存率提高5%

异军突起

不管是辅助还是新辅助,都已经历了漫长的临床实践探索,各种各样的药物和组合方案基本都露过脸,但辅助也好,新辅助也好,都只能将早期肺癌患者的5年生存率提高5%[2-3],同时治疗的副作用发生率高,程度也很严重。

免疫疗法,能不能再次超越放化疗呢?从理论上来说,免疫新辅助治疗也有不少优势,比如手术前患者的免疫系统更加完整,只是被肿瘤操纵,进入了明显的免疫抑制状态[4]。这样的话,PD-1/L1抑制剂们就不容易放空枪。

对免疫新辅助治疗来说,大肿瘤新抗原多就是目标啊

免疫治疗还可以利用手术前肿瘤体积大,新抗原多的特点,充分增强体内抗肿瘤免疫T细胞的活性,让它们分散到全身,清除微小的癌症转移灶,这比在辅助治疗时使用效果更好,优势已经在临床前期的动物实验中得到证实[5]。如果等到手术后再来做免疫治疗,随着免疫环境的变化,这些好处可能就减弱了。

从科研角度来说,免疫新辅助治疗之后再做手术,还能把手术中切除的肿瘤组织,作为进一步抗癌研究的材料。让免疫疗法担任新辅助治疗的角色,和手术可以说是强强联手,在乳腺癌和黑色素瘤的治疗中都已经有了成功的先例。

不一样的标尺

从理论优势到真正造福患者,还要经历临床试验的千锤百炼。

在早期肺癌免疫新辅助治疗的临床试验中,衡量试验成功与否的指标,往往不是过去常用的长期研究终点生存期(OS)和疾病无进展生存期(DFS),而是病理学显著缓解(major pathological response)。

由于早期患者的预后相对较好,要是按着传统思路,以患者长期的DFS和OS数据作为评价指标,收集数据往往要等上好几年,最夸张的案例,大概是长春瑞滨新辅助治疗的ANITA试验,从患者入组到结果发表,足足过了12年[6]!

以当今医学和生命科学发展的步伐,12年都沧海桑田了,所以业内专家普遍呼吁,把病理学显著缓解作为评价新辅助化疗效果的指标。而这个显著缓解,指的是切除的肿瘤和淋巴结中,癌细胞的占比低于10%[7]。

当然,肺腺癌和肺鳞癌的显著缓解效果也有区别,鳞癌需要相对较高的缓解程度才能实现获益,但腺癌的癌细胞比例只需要降到60%左右

如果达到了这个数字,就意味着新辅助治疗已经充分实现了术前杀灭癌细胞的目的。从过往研究来看,病理学显著缓解比客观缓解率(ORR)更能反映患者预后[8],预测DFS和OS时间,也已经有FDA认可的先例。

有了新的目标和新的指标,免疫新辅助治疗,就将全速起航。

筚路蓝缕,披荆斩棘

要说目前免疫新辅助治疗最著名的突破,肯定是约翰·霍普金斯医学院团队开展的CheckMate-159试验,从ESMO 2016的惊艳亮相,到ASCO 2017的良好中期成果,再到2018年美国癌症研究协会(AACR)年会,论文直接登上《新英格兰医学杂志》……

这项试验的主角,是大家再熟悉不过的O药(Nivolumab)。试验总共入组了21名分期在I-IIIA期,可以进行根治手术的肺癌患者,在预定的手术前每两周注射一次O药(3mg/Kg)进行新辅助治疗,两次注射后进行手术。

不过,手术当中看不到每一个癌细胞……

试验的主要终点,就是此前提到的病理学显著缓解,此外研究者们还对切除肿瘤的基因突变情况、患者体内的T细胞变化做了分析,毕竟免疫新辅助治疗还有许多未解之谜,能获得更多的数据肯定再好不过。

用研究主导者,约翰·霍普金斯医学院肿瘤免疫治疗研究所主任Drew Pardoll的话说,“我们都被惊呆了”。在手术完全切除肿瘤的20名患者中,9名患者的肿瘤已经实现显著病理学缓解,甚至有两例肿瘤中完全见不到癌细胞!

肉眼可见的改变!

新辅助治疗的安全性也非常好,并没有因为副作用导致手术延期。从手术后的随访来看,20名患者中只出现了3例复发,随访18个月时,患者整体的PFS率是73%,这可比历史数据50%的复发率[9],好看多了。

而手术前使用O药,确实调动了患者体内的T细胞进入抗肿瘤免疫状态,病理切片也证实,大量的T细胞和巨噬细胞浸润到了肿瘤当中。患者的肿瘤突变负荷(TMB),则有望作为预估疗效的生物标记物[10]。

基本上呈现的是一种线性关系,突变多疗效就好

O药配合起现有的新辅助化疗方案,效果就更上一层楼了。在前不久的世界肺癌大会(WCLC)上,专门针对IIIA期肺癌患者的NADIM试验初步结果被公布,用四个字来概括就是:史无前例。

这项在西班牙开展的试验目前共入组了46名患者,在手术前使用O药+卡铂+紫杉醇的方案,进行三个周期的新辅助治疗。而已经做完手术的30名患者里,有24名实现了病理学显著缓解,其中18名是完全缓解!

虽然由于试验开展较晚,试验患者的PFS时间、生存期等指标还没成熟,但NADIM试验80%的病理学显著缓解率,已经是化疗时代最好数据的三倍[11]。

三倍!Respect,Respect,Respect!

当然,O药的对手们也不会错过新辅助治疗这个大舞台,比如罗氏的PD-L1单抗Tecentriq,它的单药治疗试验LCMC3,设计就与此前提到的O药单药治疗非常相似,入组患者也更多,但病理学显著缓解率只有22%[12]。

在联合同样的卡铂+紫杉醇,进行两个周期的新辅助化疗时,Tecentriq的病理学显著缓解率提升到了50%,也有21.3%的完全缓解,但数据明显没有NADIM试验好看[13]。而O药的对头K药,则没有公布过多数据[14]。

在单药治疗和联合化疗之外,免疫治疗+免疫治疗也同样是一种思路,比如O药+抗CTLA-4的伊匹单抗。NEOSTAR试验就对比了联合免疫方案与O药单独使用三个周期的效果,不过31%的病理学显著缓解率似乎低于预期[15]。

战火才刚刚被点燃,一切还有待临床III期试验的考验,鹿死谁手,犹未可知。

有希望,也有问号

生存期获益有限,缺乏预估疗效的手段,治疗副作用导致手术延期,甚至治疗无效使患者失去手术机会,这些问题,都让化疗新辅助治疗的发展之路逐渐停滞。而现实的困境,就是免疫新辅助治疗破局的方向。

当然,机遇和挑战同在。拿生物标记物来说,肿瘤突变负荷(TMB),在CheckMate-159试验中就与患者的新辅助疗效有关,突变数量越多,疗效就相对越好,这也符合了免疫新辅助治疗利用大量新抗原的道理。

但是治疗晚期患者时有指导意义的PD-L1表达情况,在CheckMate-159试验和Tecentriq+化疗的试验中都没体现价值[13]。会不会还有其他的生化标记物,比如T细胞亚群,等待着后续试验的挖掘呢?

PD-L1阳性效果好,但是阴性也不差呢……

近期《自然医学》的一篇社论里,就对方兴未艾的免疫新辅助治疗提了一连串的问题:用药剂量是按体重算,还是直接定量?用药次数和时机怎么把握?怎么和化疗药物或者其他免疫药物搭配?哪些患者最适合新辅助治疗[16]?

比如用药次数和时机,新辅助治疗用几个周期才性价比最高,还不耽误手术的时间?而在免疫新辅助治疗时代,唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制剂们,搭配化疗药、抗CTLA-4单抗、抗血管生成药物甚至是放疗,也许都是有效的。

微环境里群魔乱舞,PD-1抑制剂也不一定能独撑危局

即使是有了全新的方案,试验设计也同样需要改进,比如评价疗效的方法,就不能像过去一样靠影像学的缓解标准进行,最好把T细胞亚群测定、肿瘤突变负荷这些新检查,能做的都做了才好。

而且由于新辅助治疗的试验大多在欧美开展,中国患者的数据目前几乎还是空白,这就需要国内的临床研究迎头赶上了。也许中国患者会像当年对EGFR靶向药一样,也会受益更多呢?

长风破浪会有时,直挂云帆济沧海。免疫治疗造福早期癌症患者的日子,相信不会太远了,对地平线上亮起的那缕曙光,奇点糕会翘首以待。


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